Des chercheurs des universités d’Anvers et de Louvain ont identifié la ferroptose, une forme spécifique de mort cellulaire liée au fer, comme un mécanisme clé des lésions observées lors des transplantations d’organes. Leur étude, publiée dans la revue Cell, montre qu’un nouvel inhibiteur expérimental, FXT-001, réduit significativement les lésions d’ischémie-reperfusion dans des modèles précliniques de transplantation hépatique et pulmonaire.

Chaque année, des milliers de patients bénéficient d’une transplantation d’organe, mais le manque de greffons de qualité reste un obstacle majeur. Selon les chercheurs, entre 10 et 20 % des patients inscrits sur liste d’attente décèdent avant qu’un organe compatible soit disponible. Afin d’élargir le pool de donneurs, les équipes de transplantation utilisent de plus en plus des organes à risque plus élevé, provenant notamment de donneurs âgés ou présentant davantage de comorbidités.

Ces organes sont particulièrement sensibles aux lésions d’ischémie-reperfusion (IRI), un phénomène survenant lors de l’interruption puis du rétablissement de la circulation sanguine pendant la transplantation. Cette cascade biologique induit stress oxydatif, inflammation et mort cellulaire, avec un impact direct sur la fonction précoce du greffon.

L’étude belge identifie la ferroptose comme un acteur central de ce processus dans les transplantations hépatiques et pulmonaires. Cette forme régulée de mort cellulaire dépendante du fer entraîne une peroxydation lipidique importante au niveau des membranes cellulaires.

« Nous avons constaté que la peroxydation lipidique, caractéristique de la ferroptose, atteint un pic très rapidement après la reperfusion et coïncide avec les lésions observées chez les patients transplantés », explique le Pr Tom Vanden Berghe (photo), responsable du laboratoire Cell Death Signaling à l’Université d’Anvers. « Cela crée une fenêtre thérapeutique claire pour intervenir. »

Les chercheurs ont développé FXT-001, une petite molécule destinée à inhiber la ferroptose et à limiter ces réactions oxydatives. Selon l’équipe, contrairement aux inhibiteurs expérimentaux précédents, cette molécule présenterait un profil compatible avec un développement clinique.

Dans des modèles utilisant des foies porcins, FXT-001 a permis de réduire les lésions d’organes et d’améliorer le métabolisme hépatique. Sur des poumons humains initialement refusés pour transplantation, le composé a également diminué l’œdème extravasculaire et préservé l’élasticité pulmonaire.

L’analyse d’échantillons provenant de 116 patients transplantés hépatiques a par ailleurs montré une corrélation entre la peroxydation lipidique et les lésions hépatiques précoces post-transplantation.

« Après dix années de recherche sur ces modèles porcins, c’est la première fois que nous observons une amélioration aussi significative du fonctionnement d’organes à haut risque », souligne le Pr Nicholas Gilbo, médecin et coauteur de l’étude. « Le freinage de la ferroptose pendant la conservation des organes ouvre des perspectives importantes pour élargir en sécurité le nombre de greffons disponibles. »

Même constat du côté du Pr Arne Neyrinck, également coauteur : « En médecine de transplantation, il est rare d’observer des médicaments ayant un impact protecteur aussi important. »

Les chercheurs indiquent déjà travailler sur une nouvelle génération de molécules, FXT-002 et FXT-003, avec des profils pharmacocinétiques et de sécurité améliorés.

Le projet, soutenu par le programme SBO du Fonds de la Recherche Scientifique - Flandre (FWO), a conduit à la création de la spin-off FiriX Therapeutics, issue du VIB ainsi que des universités d’Anvers et de Gand.

Au-delà de la transplantation, les chercheurs estiment que cette approche pourrait concerner de nombreuses situations d’ischémie-reperfusion, notamment l’infarctus du myocarde, les AVC, les traumatismes sévères ou encore certaines chirurgies vasculaires majeures.

« Toute situation où le flux sanguin est temporairement interrompu peut provoquer ce type de lésions », rappelle le Pr Tom Vanden Berghe. « Ensemble, ces pathologies représentent l’un des plus grands besoins non couverts en médecine aiguë. »